Pílula para câncer de pâncreas fez médicos chorarem no maior congresso de oncologia
Nove meses depois de ouvir dos médicos que lhe restavam de três a quatro meses de vida, o ex-senador americano Ben Sasse entrou em uma sala de cirurgia para ter pedaços do fígado retirados. Quando o tratamento começou, a operação sequer estava em discussão.
Os cirurgiões removeram boa parte do câncer de pâncreas que se espalhara pelo órgão, mas o exame do tecido trouxe a segunda metade da notícia, que Sasse divulgou na rede social X no fim de setembro. Os tumores estavam mais avançados do que se supunha e haviam desenvolvido, nas palavras dele, recursos para driblar o tratamento que vinha funcionando.
Esse tratamento tinha como peça central o daraxonrasib, um comprimido que ele fez questão de elogiar na mesma mensagem. A conduta agora é uma quimioterapia intensa, para atacar o que sobrou da doença.
Para a ciência, o desfecho era esperado. O que há de novo é que, pela primeira vez, a pergunta sobre como o câncer consegue escapar começa a ter resposta, ainda que parcial.
O ex-senador americano Ben Sasse
Reprodução/Instagram
Um aplauso, e um número que já trazia o aviso
A história do daraxonrasib ganhou fama em 1º de junho, em Chicago, no congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). Os resultados finais do estudo de fase 3 mostraram que pacientes com câncer de pâncreas metastático, que já não respondiam à quimioterapia, viviam em mediana 13,2 meses com o comprimido, contra 6,6 meses com um novo ciclo de quimioterapia. A plateia se levantou, e médicos choraram.
O motivo da comoção está no alvo do remédio. Em mais de 90% dos tumores de pâncreas, uma proteína chamada KRAS está mutada e funciona como um interruptor travado na posição de ligado, enviando à célula, sem pausa, a ordem de crescer e invadir outros tecidos.
Por décadas, nenhuma molécula conseguiu se fixar nessa proteína, de superfície irregular e escorregadia. O daraxonrasib conseguiu: ele se une a outra proteína da célula, a ciclofilina A, e o conjunto se gruda ao KRAS e o desliga.
No mesmo estudo, porém, havia um dado menos celebrado. O tempo até a doença voltar a avançar subiu de 3,5 para 7,3 meses, o dobro, mas ainda dentro de um horizonte de poucos meses: mesmo com o comprimido tomado todos os dias, o tumor acabava encontrando um jeito de voltar a crescer.
O daraxonrasib, aprovado em agosto nos Estados Unidos, ainda não está disponível no Brasil.
Ex-senador americano Ben Sasse passou por cirurgia para retirar metástases de um câncer pancreático; ele fez uso do daraxonrasib
Reprodução/X
O interruptor que passou a se multiplicar
A reconstituição do escape veio de um trabalho conduzido por pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute, em Boston, e da Revolution Medicines, a farmacêutica que desenvolveu o remédio, publicado em agosto na revista Nature Medicine.
Eles analisaram o sangue de 44 pacientes, colhido antes do tratamento e outra vez quando a doença voltou a avançar, em busca dos fragmentos de DNA que o tumor libera na circulação e que funcionam como um retrato genético do câncer em cada momento.
Ao comparar os dois retratos, perceberam que, em mais da metade dos casos, o tumor havia adquirido alterações nas engrenagens que dependem do RAS, a família de proteínas à qual o KRAS pertence e que comanda o crescimento das células. A mudança mais comum, presente em cerca de um terço dos pacientes, foi a multiplicação das cópias do próprio gene KRAS mutado.
O que não apareceu também chamou a atenção dos autores. Em nenhum paciente o tumor alterou o formato da proteína a ponto de o remédio deixar de se encaixar nela, estratégia frequente de resistência a inibidores anteriores, desenhados para outra variante do KRAS.
Diante do daraxonrasib, o câncer manteve o alvo como estava e o multiplicou, até haver mais proteína do que a dose diária consegue bloquear.
O oncologista Stephen Stefani, da Americas Health Foundation, compara a situação à de um interruptor que ficou escondido por muito tempo e foi finalmente encontrado e desligado. A célula reage fabricando outros iguais, em número cada vez maior, e a dose que bastava para desligar o original deixa de alcançar todos.
Quanto mais interruptores o tumor acumula, mais difícil se torna mantê-lo sob controle, porque basta que alguns continuem ligados para a doença voltar a avançar.
Dois casos descritos no artigo ajudam a visualizar o fenômeno.
Em um deles, as lesões do fígado sumiram das tomografias em poucos meses de tratamento e voltaram por volta do décimo mês; o sangue, que antes quase não trazia vestígio do gene mutado, passou a carregá-lo em quantidade expressiva, com cópias a mais.
Em outro, uma metástase de 45 milímetros encolheu para 25 antes de voltar a crescer, e a biópsia do fígado encontrou 17 cópias do gene KRAS onde o normal são duas.
Um comprimido que conseguiu o ‘impossível’
Atalhos que contornam o bloqueio
A multiplicação do interruptor foi o escape mais frequente, mas há outros. Em parte dos pacientes do estudo publicado, o tumor passou a receber a ordem de crescer por vias vizinhas ao RAS, como se, bloqueada a estrada principal, o sinal seguisse por uma rua paralela até chegar ao mesmo destino, o núcleo da célula.
Em outros, mudaram as antenas da superfície celular que captam os estímulos de crescimento.
Em laboratório, apareceu ainda um desvio mais radical: o tumor ativou o MYC, gene que mantém a célula se multiplicando sem precisar do KRAS, uma ligação direta que dispensa o interruptor já desligado, na imagem de Stefani.
O oncologista clínico Tiago Cordeiro Felismino, do Centro de Referência de Tumores do Aparelho Digestivo Alto do A.C.Camargo, lembra que a célula dispõe de centenas de circuitos de sinalização. O do KRAS está entre os mais importantes, mas nunca é o único, e por isso nenhum mecanismo de resistência costuma agir sozinho. Sasse não detalhou qual desses caminhos o tumor dele seguiu.
Há ainda tumores que escapam sem deixar rastro nos genes. Em cerca de quatro a cada dez pacientes do estudo publicado na Nature Medicine, o exame de sangue não encontrou nenhuma alteração genética que explicasse a falha do remédio, e os autores estimam que uma proporção parecida de tumores resista por mudanças no comportamento da célula, e não por uma mutação nova.
O método tem limite: o sangue só mostra o DNA que o tumor libera, e parte desses casos pode esconder alterações que o exame não captou. A confirmação depende de mais pacientes e de biópsias do próprio tumor.
O que sobra depois do ataque
Outra pesquisa, ainda sem publicação em revista científica, tenta entender o que o remédio deixa para trás.
Na semana passada, em San Diego, no congresso da Associação Americana para Pesquisa do Câncer sobre câncer de pâncreas, Andrew Aguirre, pesquisador do Dana-Farber Cancer Institute, apresentou resultados preliminares de um estudo em que 66 pacientes tiveram o tumor biopsiado três vezes: antes de começar o remédio, duas semanas depois e no momento em que ele deixou de funcionar.
O daraxonrasib age rápido. Em duas semanas, cerca de metade das células cancerosas já havia desaparecido, e o interesse dos pesquisadores estava na outra metade, a que sobreviveu.
Essas células tinham mudado de aparência: pareciam menos agressivas e mais próximas das que respondem à quimioterapia. O achado levanta a hipótese de que o remédio funcione melhor associado a esse tratamento, o que ainda precisa ser testado.
A pesquisa reúne a Revolution Medicines e duas organizações sem fins lucrativos, a Break Through Cancer e a Lustgarten Foundation, e acaba de receber novos recursos para testar o daraxonrasib em combinação com outros tratamentos.
Fechar a saída antes que o tumor a encontre
Parte da resposta vem de testes em laboratório. Em camundongos e em células cultivadas, os autores do artigo publicado na Nature Medicine usaram o daraxonrasib ao lado de outros remédios, cada um atacando o tumor por uma frente diferente, e a resistência demorou mais a aparecer ou deixou de aparecer.
Um deles trava, por outro ponto, o mesmo circuito do KRAS. Outro aproveita uma proteína que o tumor resistente passa a produzir em excesso e a usa como porta de entrada para levar quimioterapia diretamente à célula. É como fechar a rua paralela antes que o sinal a encontre. Nada disso foi comprovado ainda em pacientes.
Em pessoas, a aposta é começar o tratamento já com o remédio, junto da quimioterapia. O estudo RASolute 303 vai acompanhar cerca de 900 pacientes que acabaram de descobrir um câncer de pâncreas já espalhado pelo corpo, divididos em três grupos: um tomará só o comprimido, outro o comprimido junto da quimioterapia usada hoje como padrão, e o terceiro apenas essa quimioterapia.
A pergunta é se usar o remédio desde o início, e não só depois que a quimioterapia falha, faz o paciente viver mais e atrasa o momento em que a doença volta a avançar.
Em testes menores, feitos antes, o tumor diminuiu em quase metade dos pacientes que tomaram só o comprimido e em mais da metade dos que o combinaram à quimioterapia.
Depoimento de Ben Sasse no X
Reprodução/X
O passo seguinte
Para os médicos, a história de Sasse mostra os dois lados do remédio. Felismino lembra que o ganho de controle da doença é real, mas ainda não equivale a um controle duradouro, e que a expectativa do público precisa ficar ancorada nisso.
Stefani vê no caso uma falha prevista, que não deve ser lida como fracasso: cada mecanismo de escape identificado prepara o tratamento seguinte, e a oncologia convive com a capacidade do tumor de se adaptar desde que existe. Para ele, ainda há muito por descobrir sobre esse escape.
Na mensagem em que anunciou a resistência, Sasse escreveu que sentia gratidão pelo tempo extra com a família e pelo tempo para lutar. É esse tempo, ganho mês a mês, que os pesquisadores querem alongar para o próximo paciente, com um segundo remédio pronto para quando o tumor tentar abrir outro caminho.
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